Tout comme la clameur à propos de la demande d’approbation de la FDA par Biogen pour l’aducanumab avec un essai de phase 3 positif a commencé à s’éteindre, une entreprise chinoise a obtenu un coup de pouce réglementaire pour son médicament, également avec un essai de phase 3. Le 2 novembre, Shanghai Green Valley Pharmaceuticals a annoncé que la National Medical Product Administration (NMPA) de Chine avait approuvé sous condition le GV-971, alias oligomannate, pour le traitement de la maladie d’Alzheimer légère à modérée. L’approbation complète, qui devrait intervenir au printemps 2020, dépend de la soumission par la société d’études de sécurité animale déjà terminées, selon un porte-parole de la société.

  • GV-971 approuvé sous condition en Chine pour traiter la MA.
  • Le médicament a atteint son critère d’évaluation principal, mais non secondaire, dans un seul essai de phase 3.
  • L’essai mondial de phase 3 devrait commencer en 2020 aux États-Unis, en Europe et en Chine.

Une seule étude de phase 3 a apparemment révélé que le GV-971, censé altérer le microbiome intestinal, ralentissait le déclin cognitif des personnes atteintes de MA. La trajectoire du changement cognitif dans le procès de neuf mois a soulevé quelques sourcils – pour un, le groupe placebo a fait exceptionnellement bien pendant des semaines avant que leurs scores cognitifs ne s’effondrent. Un essai mondial de phase 3, qui devrait commencer en 2020, permettra de vérifier si le GV-971 réussit aux États-Unis, en Europe et en Chine.

Green Valley a développé des médicaments à base de glucides pour un certain nombre de maladies chroniques depuis 1997. Il vante le GV-971, un mélange d’oligosaccharides dérivés d’algues brunes, comme rétablissant l’équilibre du microbiote intestinal. Une étude récente dirigée par le découvreur du médicament, Meiyu Geng de l’Académie chinoise des sciences de Shanghai, a rapporté que la flore bactérienne habitant les entrailles du 5xFAD et d’autres modèles de souris de la MA différait de la flore des animaux de type sauvage. Cela a déclenché une infiltration des cellules T dans le cerveau, où elles ont alimenté l’activation microgliale et conduit à une neuroinflammation dommageable. Le GV-971 aurait modifié le microbiome de telle sorte qu’il ne déclencherait plus de neuroinflammation. De plus, le saccharide aurait réduit la charge Aβ, l’hyperphosphorylation de tau et les déficits cognitifs chez les souris (Wang et al., 2019).

Depuis que la nouvelle de l’approbation du GV-971 a fait irruption sur la scène, certains commentateurs ont examiné ces données précliniques. Ils ont noté des cas de duplication d’images dans des études antérieures publiées par le laboratoire de Geng, et ont rappelé des problèmes de réglementation avec Green Valley dans le passé (voir le blog Science Translational Medicine).

Liping Zhao, chercheur en microbiome à l’Université Rutgers, New Jersey, a noté que dans l’étude préclinique, le traitement de souris 5xFAD avec GV-971 semblait stimuler la croissance de certains taxons qui contiennent des pathogènes opportunistes qui pourraient aggraver l’inflammation, et a supprimé d’autres connus pour pomper les acides gras à chaîne courte apaisant l’inflammation. «Dans l’ensemble, les données du microbiome… ne soutiennent pas l’hypothèse qu’une partie du mécanisme du GV-971 pour atténuer la MA pourrait réduire l’inflammation en modulant le microbiote intestinal», écrit-il dans un commentaire à Alzforum. « Au contraire, les données sur le microbiome fournies dans le document Cell Research indiquent une possibilité que le GV-971 puisse aggraver la dysbiose du microbiote intestinal et ainsi potentiellement augmenter l’inflammation chez les souris AD. » (Voir le commentaire complet ci-dessous.)

Green Valley étudie cet oligosaccharide chez l’homme depuis quelques années. En 2008, la société a terminé une étude de phase 1 chez des hommes en bonne santé, suivie d’une étude de phase 2 chez 255 personnes atteintes de MA légère à modérée qui a commencé en 2011. Les résultats de cette étude de phase 2 ont été présentés lors des essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer (CTAD) ) réunis en 2014. Bien qu’une dose quotidienne de 900 mg de GV-971 n’ait pas modifié de manière significative la trajectoire des scores ADAS-Cog12 sur 24 semaines, c’est-à-dire qu’elle ait échoué au critère principal, elle semblait avoir ralenti le déclin sur la base d’un entretien avec le clinicien. Impression de Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus), un critère d’évaluation secondaire (voir l’article d’actualité Medscape de décembre 2014). Pour l’instant, aucune donnée d’essai clinique sur le GV-971 n’est publiée dans la littérature évaluée par les pairs.

Geng a présenté les résultats de l’essai de phase 3, qui a débuté en 2014, lors de la dernière conférence de la CTAD en 2018, et Green Valley a déposé une demande d’approbation peu de temps après, selon le porte-parole de la société (nouvelles de novembre 2018). Mené dans 34 sites en Chine, cet essai a recruté 818 personnes diagnostiquées cliniquement avec une MA légère à modérée. Environ la moitié ont été randomisés pour recevoir des doses biquotidiennes de 450 mg de GV-971, les autres pour un placebo. Les participants n’ont pas pu prendre d’inhibiteurs de la cholinestérase, la norme de soins dans de nombreux pays, pendant l’essai. La modification des performances d’ADAS-Cog12 à 36 semaines a servi de critère principal. Les critères d’évaluation secondaires – dont aucun n’a été atteint – comprenaient des changements dans le CIBIC, les activités de la vie quotidienne (ADL), l’inventaire neuropsychiatrique (NPI) et le FDG-PET. Ni la TEP amyloïde ni les biomarqueurs de fluides n’ont été utilisés dans l’essai.

Curious Curves. Les scores ADAS-Cog12 se sont améliorés de manière similaire dans les groupes de traitement et placebo, avec une différence de groupe à quatre semaines augmentant fortement à 36 semaines. [Courtesy of Shanghai Green Valley Pharmaceuticals.]

Le GV-971 était sûr et bien toléré, avec des effets secondaires comparables au placebo, selon le communiqué de presse de la société. Par rapport aux scores de base, les groupes de traitement et de placebo se sont améliorés sur l’ADAS-Cog12 de quatre semaines, bien que ceux du GV-971 se soient légèrement améliorés par rapport à ceux du placebo. À 12 et 24 semaines, les deux groupes ont essentiellement maintenu leurs scores. À 36 semaines, l’écart s’est creusé lorsque les scores du groupe placebo sont tombés juste au-dessus de la ligne de base, tandis que ceux du groupe de traitement auraient amélioré leurs scores de base de 2,70 points, ce qui représente une différence de 2,54 points entre les groupes.

C’est légèrement plus grand que les différences signalées pour les inhibiteurs de la cholinestérase, a déclaré Jeffrey Cummings de la Cleveland Clinic, Lou Ruvo Center for Brain Health à Las Vegas, qui est un conseiller scientifique de Green Valley. La séparation entre les groupes était la plus importante – avec une différence de 4,55 points ADAS-Cog – chez les participants ayant les scores MMSE les plus bas au départ, c’est-à-dire ceux dont la démence était la plus avancée.

Lon Schneider de l’Université de Californie du Sud, Los Angeles, a déclaré que les trajectoires étaient inhabituelles, notant que le groupe placebo devrait s’aggraver d’environ 1,5 point sur l’ADAS-Cog sur six mois. Il a noté qu’une réponse placebo similaire a été observée au cours de l’essai de phase 2 de 24 semaines. «Dans l’essai de phase 3, après avoir suivi de près le groupe oligomannate pendant 24 semaines, le groupe placebo a fait un plongeon, revenant à sa ligne de base à la semaine 36. Ce point d’inflexion inattendu et inexpliqué pour le groupe placebo explique l’importance sur l’ADAS- Cog12 à la semaine 36 », écrit-il.

Cummings a également trouvé étrange la performance des groupes placebo dans les deux essais. Une explication possible est le niveau relativement bas des soins de santé en Chine. Les visites régulières chez le médecin ne sont pas la norme là-bas et pourraient à elles seules avoir un effet salubre sur les participants à l’essai. Cummings s’est dit convaincu que le procès était bien mené, avec des normes typiques de celles des États-Unis et de l’Union européenne.

Le mécanisme de ce composé reste incertain, a déclaré Cummings. Bien que le microbiome intestinal, qui serait altéré chez les personnes atteintes de MA, pourrait être impliqué, Cummings pense qu’il sera important d’envisager d’autres possibilités. Selon des études in vitro antérieures de scientifiques de Green Valley, les oligosaccharides dérivés des algues se lient et se désagrègent également à diverses formes d’Aβ et répriment les réponses inflammatoires (voir Hu et al., 2004; et Wang et al., 2007) .

Eric Siemers, Siemers Integration LLC, Zionsville, Indiana, a souligné la nécessité d’une autre étude plus vaste. Siemers a convenu que la trajectoire dans le groupe placebo était inhabituelle et que le mécanisme d’action du médicament n’était pas clair. Il a ajouté que la séparation des groupes lors des premiers points de temps était petite. Siemers a demandé quelle quantité de cet oligosaccharide assez grand traverse le cerveau et s’il a été démontré qu’il affecte le microbiome intestinal chez l’homme. Des résultats positifs dans un deuxième essai indiqueraient que le médicament offre très probablement un soulagement symptomatique, a-t-il déclaré.

« Bien que le médicament en question soit bientôt disponible sur les marchés chinois et que des efforts soient entrepris pour lancer des essais au niveau mondial, une extrême prudence est de mise avant que la communauté scientifique et médicale puisse adopter ce nouveau médicament pour traiter les patients atteints de MA », ont écrit Malú Tansey et Paramita Chakrabarty. de l’Université de Floride à Gainesville, dans un commentaire conjoint à Alzforum. Ils ont souligné l’importance de fixer le mécanisme d’action du médicament et de l’évaluer dans diverses populations, d’autant plus que le microbiome varie selon les ethnies.

Le médicament sera disponible pour les Chinois en fin 2019. Green Valley prévoit également de demander une autorisation de mise sur le marché dans d’autres pays. Elle cultive ses propres algues, dont elle extrait les oligosaccharides qui composent le GV-971, selon l’entreprise.

Aux États-Unis, la FDA approuve parfois des médicaments dans l’attente de données supplémentaires reliant une réponse de biomarqueur à un résultat clinique significatif. Dans ce cas, en revanche, la NMPA chinoise a approuvé le GV-971 à condition d’examiner de nouveaux rapports sur la sécurité des animaux. On ne sait pas comment l’approbation du médicament en Chine pourrait être affectée par un échec potentiel dans l’essai mondial, a déclaré Cummings.

Cet essai mondial devrait commencer en 2020 et comprendra plus de 1000 participants des États-Unis, d’Europe occidentale et de Chine, a déclaré Cummings. Dans l’intervalle, les personnes en dehors de la Chine pourront-elles se procurer le médicament? Cummings a déclaré que la société envisage de demander à la FDA de créer une indication d’utilisation compassionnelle, qui pourrait théoriquement donner aux personnes atteintes de MA un accès au médicament. Sans voie légitime pour une utilisation élargie en dehors de la Chine, la contrefaçon est susceptible de se produire, a-t-il déclaré.

«L’approbation en Chine d’un nouveau traitement pour la maladie d’Alzheimer est encourageante», a écrit Stephen Salloway de l’Université Brown à Providence, Rhode Island. «Nous attendons la publication de l’étude qui a abouti à l’approbation.» Salloway a noté que les personnes qui prenaient des inhibiteurs de la cholinestérase étaient exclues de l’essai. « Une étude plus approfondie est nécessaire aux États-Unis et ailleurs qui comprend l’utilisation de fond des inhibiteurs de la cholinestérase, la norme de soins actuelle », a-t-il ajouté.

David Holtzman de l’Université de Washington à St. Louis a accepté. « Il sera également important de déterminer si les effets observés chez l’homme sont dus à la modulation des neurotransmetteurs représentant un bénéfice symptomatique, ou s’ils sont dus à une altération du microbiome, avec des effets secondaires sur le cerveau comme cela a été récemment observé sur des modèles de souris avec GV-971 », a-t-il ajouté. Holtzman est co-auteur d’un éditorial sur les études précliniques récemment publiées (Seo et al., 2019).

Cummings a déclaré à Alzforum que Green Valley n’a pas encore terminé un essai pour évaluer les interactions entre le GV-971 et les inhibiteurs de la cholinestérase, mais que celui-ci est prévu. Par conséquent, le prochain essai mondial de phase 3 interdira probablement l’utilisation d’inhibiteurs de la cholinestérase chez ses participants, un facteur qui, selon lui, pourrait entraver l’inscription. – Jessica Shugart

Citations de modèles de recherche

  1. 5xFAD (B6SJL)

Citations d’actualités

  1. Convient et commence: résultats des essais de la conférence CTAD

Citations papier

  1. .
    L’oligomannate de sodium remodèle thérapeutiquement le microbiote intestinal et supprime la neuroinflammation bactérienne en forme d’acides aminés pour inhiber la progression de la maladie d’Alzheimer.
    Cell Res. 2019 Oct; 29 (10): 787-803. En ligne du 6 sept. 2019
    PubMed.
  2. .
    La chaîne de sucre d’oligosaccharide acide, un oligosaccharide acide dérivé de la mer, inhibe la cytotoxicité et l’agrégation de la protéine bêta amyloïde.
    J Pharmacol Sci. 2004 juin; 95 (2): 248-55.
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    Une chaîne de sucre d’oligosaccharide acide d’origine marine inhibe spécifiquement la lésion des cellules neuronales médiée par l’activation des astrocytes induite par les bêta-amyloïdes in vitro.
    Neurol Res. Janvier 2007; 29 (1): 96-102.
    PubMed.
  4. .
    Le microbiome: une cible pour la maladie d’Alzheimer?.
    Cell Res. 2019 Oct; 29 (10): 779-780.
    PubMed.

Citations externes

  1. annoncé

  2. Phase 3

  3. Meiyu Geng

  4. Blog sur la science de la médecine translationnelle

  5. Étude de phase 2

  6. Dec 2014 Medscape news story

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